martes, 24 de marzo de 2009

antiflamatorio no esteroideo

Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero que cursan con importantes efectos secundarios.[3] En oposición a los corticoides, el término "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su estructura química no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios

Proxican


Proxican Alfa
Antipirético.
Composición.
Cada comprimido contiene: piroxican 40mg.
Indicaciones.
Es de suma utilidad para los siguientes tratamientos: afecciones musculoesqueléticas: artritis reumatoidea, reumatismo extraarticular, espondilitis anquilosante, osteoartritis, tendinitis, sinovitis, bursitis. En ginecología: inflamaciones pelvianas, dismenorrea y otras extracciones ginecológicas. En odontología: dolores e inflamaciones, inflamaciones post-extracciones, periodontitis, odontalgias. En cirugía: intervenciones pre y postquirúrgicas.
Dosificación.
Un comprimido cada 24 horas. Se recomienda administrar este medicamento con los principales alimentos del día. Esto podrá ser alterado según criterio médico.
Contraindicaciones.
Ulcera gastroduodenal, gastritis.
Presentación.
Comprimidos x 10.
Antiinflamatorios no esteroideos y efectos adversos gastrointestinales. Un problema sin resolver

INTRODUCCIÓN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de fármacos químicamente heterogéneo que suelen tener en común una actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria y un perfil cualitativamente similar de efectos adversos. Son ampliamente utilizados en diferentes situaciones clínicas, de tal forma que, en dosis únicas o pautas cortas, son analgésicos efectivos en el tratamiento del dolor leve-moderado de origen somático (músculo-esquelético), dolor postoperatorio, dolor visceral (dismenorrea, cólico renal) y dolor óseo metastásico. A dosis antiinflamatorias mantenidas se usan para el tratamiento sintomático del dolor e inflamación en enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, espondiloartropatías inflamatorias, artrosis, reumatismos de partes blandas y otros procesos).
El rápido desarrollo farmacológico de este grupo y su crecimiento constante nos ha hecho pasar, en pocos años, de un número reducido de fármacos a más de 100 moléculas en todo el mundo1. En España disponemos de 31 moléculas diferentes con sus respectivas presentaciones y denominaciones comerciales. Según cálculos aproximados unos 30 millones de personas consumen diariamente algún AINE2 y en Estados Unidos se realizan al año más de 100 millones de prescripciones. En España en el año 1997 se prescribieron más de 27 millones de envases de AINE con un importe de más de 33.000 millones de pesetas y si se contabilizaran los salicilatos y los envases dispensados sin receta médica posiblemente la cifra aumentaría hasta los 40 millones de envases (datos de la memoria del Insalud de 1997). En Navarra se prescribieron más de 336.000 envases de AINE durante 1998 con cargo al Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea con un importe de más de 418 millones de pesetas. Por decirlo de otra manera, 13.000 usuarios del Servicio Navarro de Salud toman cada día algún AINE (sin tener en cuenta los salicilatos), siendo además un grupo en continuo crecimiento (Tabla 1, Fig. 1).
Figura 1. Consumo de DHD de los diferentes AINE en Navarra. Diciembre 1998.
Tabla 1. Consumo en Navarra de los diferenes AINEDiciembre de 1998
Principio activo
DHD*
Principio activo
DHD
Naproxeno
5,47
Indometacina
0,91
Diclofenaco
5,24
Nabumetona
0,85
Piroxicam
3,60
Tenoxicam
0,75
Aceclofenaco
3,39
Nimesulida
0,57
Ibuprofeno
2,03
Ketorolaco
0,45
Meloxicam
1,45
Dexketoprofeno
0,36
Otros
0,95

Datos del Servicio de Prestaciones Farmacéuticas. Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea*DHD: Dosis diarias definidas por cada 1000 habitantes

Los efectos adversos de estos medicamentos incluyen fallo renal, hepatitis, anemia, síndrome de Stevens-Johnson y otras reacciones anafilácticas, aunque los más conocidos por su frecuencia, y que son objeto de revisión en el presente trabajo, son los gastrointestinales. Destacan por su importancia las úlceras y erosiones gastroduodenales, hemorragias digestivas y perforación. Estos efectos también pueden aparecer en tramos distales del tubo digestivo, así como inflamación y cambios en la permeabilidad del mismo (colitis, enfermedad inflamatoria intestinal).

En los últimos años han aparecido nuevas moléculas sobre las que se argumentan mejoras en términos de gastrolesividad (por una mayor selectividad en la inhibición de la COX-2, por estereoisomería, profármacos no acídicos, etc.). Sin embargo, los resultados presentados hasta ahora son poco concluyentes a nivel clínico y corresponden a series pequeñas de pacientes, con seguimientos de corta duración3. En realidad las múltiples consideraciones teóricas para reducir la gastrolesividad de los AINE no han aportado en la práctica, hasta el momento, cambios dignos de mención .

Por tanto a la hora de revisar el tema de los AINE y sus efectos adversos a nivel gastrointestinal hay que plantearse:
- ¿Cuál es la magnitud del problema? es decir, ¿cual es la incidencia de efectos adversos gastrointestinales?
- ¿Cuál es el mecanismo de gastrolesividad de los AINE y de qué forma actúan sobre él los nuevos medicamentos?
- ¿Cuáles son los factores de riesgo que pueden condicionar la aparición de estos efectos adversos?
- ¿Cuál es la mejor forma de gastroproteger al paciente que tiene que tomar un AINE?

MATERIAL Y MÉTODOS

Para tratar de resolver estas cuestiones se hizo una búsqueda bibliográfica en Medline y en la base de datos IDIS de la Universidad de Iowa, de todos aquellos trabajos que revisaran el tema de los AINE y sus efectos adversos a nivel gastrointestinal en los últimos cinco años. Asimismo, se utilizó bibliografía no recogida en estas fuentes pero disponible en el Servicio de Prestaciones Farmacéuticas, como boletines independientes y publicaciones no indexadas.

MAGNITUD DEL PROBLEMA

La FDA estadounidense y el Consejo de Salud inglés han documentado que los AINE son responsables, respectivamente, del 21% y el 25% de las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) que se comunican espontáneamente4,5. Más de una cuarta parte de estas reacciones son de tipo gastrointestinal.
Uno de los problemas que conlleva la toma de AINE en relación con las RAMs es la falta de correlación entre las manifestaciones clínicas principales, síntomas dispépticos, lesiones superficiales agudas de la mucosa gastroduodenal, lesiones profundas agudas y crónicas (úlceras) y sus complicaciones (hemorragia, perforación o muerte). La aparición de lesiones superficiales (gastroduodenitis erosiva) y lesiones ulcerosas, tanto a nivel del estómago como del duodeno, e incluso sus complicaciones, son asintomáticas en una gran parte de los pacientes6,7. Por contra, el paciente puede presentar síntomas dispépticos sin daño objetivable en la mucosa. Sirva como ejemplo un estudio de cohortes de 1.921 pacientes con artritis reumatoide en tratamiento con AINE, en el que el 15% tuvo algún síntoma digestivo y el 2,2% precisó hospitalización. Aunque la presencia de sintomatología suponía un riesgo algo mayor de sufrir una complicación (2,7% frente al 2% entre los asintomáticos), la mayoría de las complicaciones (81%) se vieron en pacientes asintomáticos, y la gran mayoría de los pacientes sintomáticos no se complicaron8.
Dispepsia

La prevalencia de la dispepsia ocasionada por los AINE varía ampliamente en los estudios publicados en función del diseño del mismo, de la definición de síntoma dispéptico, del tipo de medicamento y del tiempo de exposición. Se puede considerar que aproximadamente el 10-12% de los pacientes que toman AINE experimentará dispepsia5. El uso de medicamentos antisecretores para el alivio de los síntomas dispépticos ocasionados por los AINE permanece controvertido, en parte debido a los altos índices de resolución de la dispepsia en pacientes tratados con placebo9.

Lesiones gastroduodenales

Son múltiples los ensayos que han tratado de caracterizar tanto la incidencia como la prevalencia de lesiones gastroduodenales. Estas cifras varían según los estudios que se consulten. Uno de los pocos estudios existentes de un año de duración, señala una incidencia de úlcera del 31%, sin distinguir localización10. Gabriel y cols. encontraron que la prevalencia de ulceración gástrica en pacientes en tratamiento con AINE era del 15-22%11,12. En otro estudio realizado en pacientes con artritis, el 27% presentaba lesiones superficiales y el 13% úlceras (65% gástricas y 25% duodenales). La mitad de las úlceras eran asintomáticas, mientras que el 18% de los pacientes sin lesiones presentaba síntomas dispépticos13. Por otra parte, se ha descrito como término medio que más de un 20% de los pacientes en tratamiento habitual con AINE presentará alguna úlcera y que del 20% al 40% puede tener algún tipo de erosión aunque no haya clara ulceración5.
Complicaciones gastrointestinales

Se entiende por complicaciones gastrointestinales las úlceras gastroduodenales complicadas, hemorragia, perforación u obstrucción al vaciado gástrico. Silverstein y cols. encontraron que el porcentaje de estas complicaciones era del 0,95% en pacientes en tratamiento con AINE durante 6 meses14. La FDA estima que las úlceras gastrointestinales sintomáticas, la hemorragia gastrointestinal o la perforación aparecen en el 1-2% de los pacientes que toman AINE durante 3 meses y en el 2-5% de los que utilizan estos medicamentos durante un año15. En general, parece que la incidencia de complicaciones gastrointestinales en pacientes en tratamiento con AINE es 1-2% anual8. El riesgo acumulado para estas complicaciones graves parece incrementarse con la duración del tratamiento15 aunque, como se discute más adelante, hay controversia al respecto.
Mortalidad asociada a la gastropatía por AINE

Alrededor del 10% de los pacientes hospitalizados por hemorragia gastrointestinal alta debida a AINE mueren8. En el estudio ARAMIS5 apareció un riesgo de muerte del 0,22% por año y un riesgo relativo de 4,21. Aunque la cifra puede parecer baja, debe tenerse en cuenta el gran número de personas que toman AINE y la larga duración de estos tratamientos.

En Estados Unidos el número de hospitalizaciones por complicaciones gastrointestinales debidas a AINE, según los datos obtenidos del estudio ARAMIS, se estima en unas 107.000 al año5. En el mismo trabajo se afirma que se producen 16.500 muertes en ese país al año debido al consumo de AINE, es decir más muertos que los producidos por asma, cancer cervical y melanoma maligno juntos5,16. Los datos de la FDA son concluyentes al estimar que el consumo de AINE genera entre 100.000-200.000 hospitalizaciones al año y entre 10.000-20.000 muertes en el mismo periodo17, lo que ha hecho que todos los AINE en Estados Unidos lleven desde hace varios años una leyenda de aviso en el cartonaje.

En España no hay casi datos al respecto pero podemos decir que hasta un 80% de la mortalidad por úlcera péptica se asocia al consumo de AINE18.
Desgraciadamente, como se ha comentado antes, muchos pacientes que presentan patología grave y aguda (sangrado, úlceras) no tuvieron a priori síntomas significativos por lo que muchas veces el primer síntoma de alarma es la propia complicación.

Coste de las complicaciones gastrointestinales de los AINE

Los costes anuales de hospitalización y tratamiento de las complicaciones derivadas del consumo de AINE en Estados Unidos se han estimado en más de 1.000 millones de dólares5. En España se ha calculado que los sobrecostes debidos a las RAMs de los AINE se traducen en que el precio real del mercado se multiplique por un factor de 1,5 a 318, lo que supondría un coste de entre 49.000-99.000 millones de pesetas. Algunos autores han denominado las úlceras debidas a AINE como una nueva epidemia 19y hay quien, desde un punto de vista tanto ético como legal, ha sugerido el pedir el consentimiento informado a los pacientes a la hora de prescribir estos medicamentos20.

MECANISMO DE GASTROLESIVIDAD DE LOS AINE

Los AINE lesionan la mucosa gastroduodenal por dos mecanismos, un efecto local que es pH-dependiente, que varía notablemente entre los diferentes AINE y sus preparaciones, y un efecto sistémico que es menos específico de cada principio activo y en el que no interviene un contacto directo con la mucosa (Tabla 2).

Tabla 2. Características de los efectos sistémicos y locales ocasionados por los AINE en la parte alta del tracto gastrointestinal
Efectos locales
Efectos sistémicos
Daño químico local
Inhibición sistémica de la síntesis de prostaglandinas
Se necesita contacto tópico
Ocurre con cualquier vía de administración
pH dependiente
pH independiente
Varía con el pKa del medicamento
Independiente del pKa del medicamento
Se puede evitar con el recubrimiento entérico o con profármacos
Ocurre independientemente de la forma de administración
Ocurre de una forma aguda (en horas)
Ocurre con el tratamiento crónico (semanas
El daño es superficial
Ulceraciones profundas
Raramente ocasiona sangrado significativo o perforación
Puede ocasionar sangrado grave o perforaciónTomado de Bjorkman22
Daño local

La mayoría de los AINE son ácidos débiles con un pKa entre 3-5,2 lo que determina que en un medio ácido se encuentren en forma no ionizada, que es altamente liposoluble, por lo que atraviesan las membranas celulares con gran rapidez. Una vez dentro del citoplasma celular el pH neutro hace que vuelva a su forma ionizada produciéndose un atrapamiento iónico que origina lesión celular directa21,22. Mediante endoscopia se observa que este daño local aparece como una gastritis superficial y hemorragia de la submucosa. Este tipo de lesión rara vez tiene significación clínica, no es predictivo de sintomatología y puede resolverse, incluso con el uso continuado del AINE, mediante un mecanismo de adaptación de la mucosa22,23.
El daño local se ha pretendido evitar utilizando formulaciones galénicas tamponadas o con recubrimiento entérico, utilizando profármacos no acídicos o administrando antisecretores tipo anti H2 u omeprazol. En cierta medida esto se ha logrado pero, como se ha comentado, este tipo de lesión rara vez tiene significación clínica, y además estos sistemas tampoco han conseguido evitar la aparición de efectos adversos importantes o complicaciones graves22. Un trabajo de Kelly y cols.24 mostró que el riesgo de hemorragia gastrointestinal con aspirina tamponada o con cubierta entérica no era menor que el de la aspirina simple, ya que el daño fundamental de este tipo de fármacos se produce de una forma sistémica.

Daño sistémico

El efecto sistémico de los AINE es suficiente para ocasionar ulceraciones y complicaciones aunque no haya efectos locales. De hecho, las preparaciones rectales o parenterales producen las mismas complicaciones gastrointestinales que las presentaciones orales. Las úlceras aparecen como consecuencia de la inhibición sistémica de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Esta ciclooxigenasa es responsable de muchos de los mecanismos normales de protección de la mucosa gastroduodenal ya que la inhibición sistémica de la síntesis de prostaglandinas reduce la producción de mucus gástrico, la secreción de bicarbonato y el flujo sanguíneo de la mucosa6,7,25.

Investigaciones recientes han identificado al menos dos isoformas de ciclooxigenasa en las células de los mamíferos, la COX-1 y la COX-2. La isoforma COX-1 sería parte constitutiva de la fisiología humana, siendo responsable entre otras funciones del mantenimiento de la integridad de la mucosa gástrica y la isoforma COX-2 sería inducida por agentes proinflamatorios. De esta forma, en teoría, un antiinflamatorio que fuera exclusivamente selectivo de la forma COX-2 no tendría ningún efecto sobre la integridad de la mucosa gástrica u otros efectos fisiológicos mediados por la COX-126,27.

La realidad dista, hasta el momento, bastante de la teoría ya que la presunta mayor selectividad de algunos AINE no se ha traducido en una disminución de los efectos adversos graves. Además, esta medida de la selectividad por la COX-2 es diferente según los diferentes ensayos e incluso el animal donde se han realizado los mismos28,29. Es curioso ver como el ibuprofeno que en principio es poco selectivo de la COX-2, aparece en todas las series y trabajos como uno de los AINE más seguros. No hay que olvidar la complejidad del proceso inflamatorio y del ser vivo en general y no confundir hipótesis seductoras con demostraciones clínicas30. No obstante, es una línea de investigación en la que se sigue trabajando y hay que esperar a los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2 en desarrollo, que se anuncian como 100-300 veces más selectivos, para ver si realmente tienen menos efectos adversos17.

Otro efecto dependiente de la inhibición sistémica de prostaglandinas es la alteración de la agregación plaquetaria debido a la inhibición de tromboxano A2. Este efecto contribuye al riesgo de sangrado de las úlceras producidas por los AINE y al incremento de riesgo de sangrado temprano de lesiones preexistentes durante la terapia con AINE22,25,27.

El daño sistémico también puede ocurrir por mecanismos independientes de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. El daño del tracto gastrointestinal tanto alto como bajo se asocia también con una respuesta inflamatoria y una marginación leucocitaria en las vesículas de la mucosa que se puede inhibir por agentes inmunosupresores. Concretamente parece producirse por una adherencia de los neutrófilos a los capilares de la mucosa gástrica, lo que ocasionaría una disminución del flujo sanguíneo. En estos momentos se está estudiando la naturaleza exacta y la contribución relativa de estos efectos sobre los síntomas y el daño que ocasionan los AINE22.

También ensayos preliminares parecen implicar al óxido nítrico (NO) en el aumento del flujo sanguíneo de la mucosa y, de hecho, en los ensayos preliminares con AINE ligados a moléculas liberadoras de NO los resultados obtenidos son bastante esperanzadores31,32.

FACTORES DE RIESGO

Para poder reducir los riesgos es fundamental caracterizar qué pacientes tienen más riesgo de padecer este tipo de reacciones adversas. Son muchos los estudios que hay al respecto, pero no todos coinciden a la hora de identificar los pacientes de más riesgo. Aquí se hará una breve revisión de todos los factores de riesgo descritos, aunque sólo podemos cuantificar el riesgo de alguno de ellos.

Edad
Casi todos los estudios coinciden en caracterizar la edad avanzada como un claro factor de riesgo33-35. En los pacientes ancianos hay un aumento del umbral doloroso con lo que hay menor posibilidad de que aparezcan signos de alarma. Hay menor producción de prostaglandinas y una menor masa corporal que hace que la concentración de AINE aumente en los tejidos. Además, la mayor parte de los ancianos tiene en general un peor estado basal25,36. Por otra parte, los pacientes de más de 60 años son los que más toman este tipo de medicamentos. A la hora de establecer las estrategias preventivas, hay autores que fijan la edad de riesgo en 60 años6,36, otros en 6525 y otros en 70 ó 7522,37, dependiendo del grupo de pacientes en el que se haya hecho el estudio, etc. Lo que está claro es que a más edad más riesgo de complicaciones gastrointestinales. Así pues, parece que los pacientes de más de 60 años tienen 3,5 veces más riesgo de sufrir una complicación ulcerosa que los más jóvenes y en los de más de 75 años el riesgo es 9 veces más elevado38.

Historia de enfermedad péptica

Otro de los factores de riesgo claramente identificados es la existencia de antecedentes de enfermedad péptica o historia de complicaciones gastrointes tinales14,39,40. La dispepsia y especialmente, la dispepsia causada por AINE también ha sido caracterizada como factor de riesgo en algún estudio38.

Tipo y duración de la terapia

Uno de los aspectos hasta ahora poco aclarados es si el riesgo es mayor durante el primer mes de terapia como parecían mostrar algunos estudios41-43, se incrementa a partir de los tres meses6 o se mantiene a lo largo de todo el tratamiento como parece mostrar un reciente estudio44. La dosis de AINE que se utiliza sí parece ser un factor de riesgo importante y parece haber una relación directa entre la dosis y el riesgo de complicación gastrointestinal, así como el uso de AINE y aspirina o más de un AINE25.

Otro de los temas más controvertidos, a la hora de analizar los factores de riesgo en pacientes en tratamiento con AINE, es saber si hay algunos principios activos con más riesgo que otros de producir complicaciones gastrointestinales. Son muchos los estudios epidemiológicos que muestran notables diferencias en la gastrolesividad entre unos u otros AINE5,35,39,41,45,46. Salvando algunas diferencias, casi todos ellos coinciden en afirmar que los AINE menos gastrolesivos son ibuprofeno y diclofenaco; naproxeno e indometacina estarían en un nivel intermedio y piroxicam y ketoprofeno estarían entre los más gastrolesivos (los AINE con vida media larga, como el caso del piroxicam, siempre se han asociado con una mayor gastrolesividad). Concretamente en el metaanálisis de García Rodríguez y cols39 en 10 de 11 estudios incluidos, ibuprofeno fue el AINE asociado con menos riesgo seguido de cerca por diclofenaco, mientras que indometacina, naproxeno, sulindaco y aspirina se encontraban en un grado intermedio y tolmetin, ketoprofeno y piroxicam presentaban el riesgo más alto. De entre los nuevos AINE, nabumetona aparece como uno de los menos gastrolesivos47,48, aunque también hay autores que afirman que esta menor incidencia de efectos adversos no responde tanto a su relativa selectividad por la COX-2 sino a que las dosis utilizadas habitualmente pueden ser subterapéuticas3.

Mención aparte quizás merece el tema del ketorolaco. Este medicamento ha sido objeto de polémica desde su comercialización, dando lugar a restricciones de su uso después de casos fatales por sangrado gastrointestinal en número más elevado que con otros AINE49,50. En un reciente estudio, se vió que ketorolaco era 5 veces más gastrotóxico que otros AINE (RR del 24,7 aunque con un IC para el 95% de 9,6-63,5)51. Este medicamento fue objeto de varios dictámenes por parte de la Comisión Nacional de Farmacovigilancia, concluyendo que su perfil de efectos adversos era superponible al de otros AINE aunque con un margen terapéutico bastante más estrecho, por lo que su uso debe limitarse a dos días por vía parenteral y a siete por vía oral52.

De todas formas, la cuestión de la seguridad relativa de los diferentes AINE no está resuelta, ya que hay muchos autores que afirman que estas diferencias observadas se deben a diferencias en la metodología de los estudios observacionales o diferencias en las dosis utilizadas, en muchas ocasiones no homologadas entre sí,53 y que cuando se comparan dosis equipotenciales en cuanto a la actividad antiinflamatoria los riesgos parecen igualarse54,55.

Uso concomitante de corticoides y/o anticoagulantes
Aunque no en todos los trabajos se demuestra una correlación entre la toma de corticoides y/o anticoagulantes y un mayor riesgo en aquellos pacientes tomadores de AINE, probablemente la prescripción simultánea de éstos aumente el riesgo de úlcera en el caso de los corticoides y de hemorragia en el caso de los anticoagulantes34,35,41.

Sexo
Algunos estudios preliminares han elevado el riesgo entre las mujeres, pero puede que lo único que reflejen es un mayor consumo por su parte56,57.

Otros
Variables como el alcohol, tabaco o cafeína siguen sin caracterizarse como factores de riesgo25. El papel del H. pylori permanece controvertido. La probada relación entre la presencia de H. pylori y la enfermedad ulcerosa péptica ha hecho pensar que pudiera ser un factor de riesgo añadido en pacientes tomadores de AINE. Cuando se compara pacientes con H. pylori o sin H. pylori no hay evidencia de que las úlceras gastroduodenales se desarrollen más en unos pacientes que en otros25. Recientes estudios prospectivos parecen mostrar que la presencia de H. pylori no aumenta el riesgo de úlcera gástrica o duodenal en pacientes que toman AINE58,59. De hecho en el estudio OMNIUM60 los pacientes H. pylori positivos que tomaban omeprazol y AINE tenían menos probabilidad de desarrollar una úlcera. Los autores parecen explicar este hecho por algunos datos que permiten suponer que H. pylori incrementa la producción de prostaglandinas61. Lo que sí parece razonable es usar antibióticos para erradicar H. pylori en aquellos pacientes tomadores de AINE que desarrollen úlceras y que se les documente presencia del mismo62.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular parece que tienen más riesgo de complicaciones en la enfermedad péptica en general63 y si son tomadores de AINE en particular64. Podemos considerar pacientes de riesgo también a aquellos que tienen enfermedades graves que podrían comprometer la tolerancia a las complicaciones ulcerosas65.

Naproxeno



Composicíon
Comprimidos con naproxeno sódico 275 mg y paracetamol 300 mg.Suspensión con naproxeno sódico 125 mg y paracetamol 100 mg por cada 5 ml.
Mecanismo de acción
Naproxeno es un antiinflamatorio no esteroidal (AINE) con propiedades analgésicas, antitérmicas y antiinflamatorias. Actúa por inhibición central y periférica de la enzima ciclooxigenasa, interrumpiendo de esta manera la síntesis de prostaglandinas, importantes mediadores del dolor, fiebre e inflamación.
Paracetamol es un medicamento que pertenece al grupo de los AINEs, pero su acción farmacológica se ejerce exclusivamente a nivel del sistema nervioso central, donde inhibe la síntesis de prostaglandinas involucradas en los procesos de dolor y fiebre. La acción antipirética se ejerce en el centro termoregulador del hipotálamo. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en la periferia es mínima, por eso no posee efecto antirreumático o antiinflamatorio. No inhibe la agregación plaquetaria y no produce úlcera péptica.
La combinación de ambos medicamentos ofrece un efecto sinérgico y, por lo tanto, mayor efectividad de la combinación si se compara el efecto de cada producto por separado. Al mismo tiempo, el uso de dosis menores permite minimizar los eventos adversos.
Farmacocinética
Naproxeno se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. La sal sódica le permite una más rápida absorción. El inicio de la actividad analgésica se presenta dentro de la primera hora luego de su administración y su efecto se mantiene por más de 7 horas. Se liga a las proteínas plasmáticas en más del 99% y tiene una vida media de aproximadamente 13 horas. Aproximadamente el 95% de la dosis es excretada en la orina como naproxeno o como metabolitos conjugados. Naproxeno atraviesa la placenta y es excretado por la leche materna.
La absorción de paracetamol es rápida y completa en el tracto gastrointestinal. La concentración plasmática máxima ocurre entre los 30 minutos a 2 horas. Se liga a las proteínas en forma variable, del 20 al 50%. La vida media es de aproximadamente 2 horas. Se distribuye uniformemente por los tejidos y fluidos corporales. Se metaboliza en el hígado; el mayor metabolito en los adultos es el glucorónido conjugado y en niños el sulfato conjugado de paracetamol. También se produce un metabolito intermedio formado por oxidación en la vía citocromo P-450 oxidasa, que debe ser detoxificado por conjugación con glutatión hepático y luego eliminado como conjugados de cisteína y mercaptopurato. Cuando se incrementa la cantidad de paracetamol a ser eliminado por la vía del sistema P-450, el glutatión hepático se depleta y el metabolito intermediario del paracetamol no se conjuga y se liga covalentemente al hígado generando necrosis hepática.
Indicaciones
Naproxeno/Paracetamol está indicado para aliviar el dolor, la fiebre y la inflamación en procesos agudos o crónicos de cualquier origen. Son ejemplos de estas condiciones el dolor y fiebre asociados a los procesos infecciosos, la dismenorrea, el dolor postraumático o postquirúrgico, el dolor dental, la migraña y los procesos inflamatorios que acompañan a la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis juvenil, bursitis, tendinitis y gota. En niños a partir de los dos años de edad las indicaciones son similares pero, adicionalmente, el producto es útil para el control del dolor y de la fiebre después de las inmunizaciones.
Contraindicaciones
Naproxeno/Paracetamol está contraindicado en pacientes alérgicos a los componentes del producto o a otros AINEs. Por su contenido de naproxeno, el producto no debe administrarse a niños menores de dos años, a personas en tratamiento anticoagulante o con enfermedad ácido - péptica activa. Por su contenido de paracetamol el producto no debe administrarse a personas que estén recibiendo anticoagulantes orales, en casos de insuficiencia hepática severa, insuficiencia renal severa o agranulocitosis.
Advertencias y Precauciones
La administración de naproxeno sódico conlleva el riesgo de úlcera péptica, sangrado digestivo y perforación gastrointestinal. En pacientes con función renal alterada, naproxeno sódico debe ser administrado con prudencia, utilizando la dosis más baja posible. La administración de naproxeno sódico puede alterar las pruebas de la función hepática. Es necesario vigilar el volumen urinario y la función renal y hepática al iniciar el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, alteraciones hepáticas y nefróticas, en quienes toman diuréticos y en ancianos. En pacientes con restricción en la ingesta de sal en la dieta tener en cuenta que cada comprimido de naproxeno/paracetamol contiene 1 mEq de sodio. Naproxeno inhibe la agregación plaquetaria y puede provocar trastornos hemorrágicos en personas predispuestas.
Por el contenido de paracetamol, se han descrito casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática severa en alcohólicos crónicos causada probablemente por inducción de enzimas microsomales hepáticas, que producen disminución de glutation y, consecuentemente, de la capacidad de detoxificación del metabolito glucorónido del paracetamol. Los alcohólicos crónicos deben limitar la ingesta de naproxeno/paracetamol a no más de 4 comprimidos diarios.
Uso en el embarazoNo existen ensayos clínicos bien controlados con naproxeno sódico en mujeres embarazadas. En ratas gestantes no se ha demostrado alteraciones en la fertilidad o efectos teratogénicos, pero sí se ha documentado una prolongación del trabajo de parto y, cuando se utiliza durante la última etapa del embarazo, un cierre prematuro del conducto arterioso. Naproxeno/paracetamol no debe administrarse durante el embarazo, a menos que, a juicio del médico, los beneficios para la paciente superen los riesgos potenciales para el feto.
Uso en la lactanciaNaproxeno/paracetamol no está recomendado para madres lactantes.
Uso pediátricoNaproxeno/paracetamol no está recomendado para mares lactantes.
Uso geriátricoDebido a la disminución de la función renal y hepática intrínseca de la edad, naproxeno/paracetamol deberá usarse con precaución en pacientes ancianos.
NOTA: Naproxeno/Paracetamol no debe usarse por un tiempo superior a 10 días.

Interacciones medicamentosas
Por su contenido de naproxeno el producto puede incrementar el efecto de los anticoagulantes orales y de la heparina (incrementando riesgo de sangrado), incrementar el efecto de los hipoglucemiantes orales, aumentar la concentración plasmática del litio, aumentar la toxicidad del metotrexate, disminuir la actividad de los diuréticos y disminuir la efectividad de los antihipertensivos. En pacientes que estén recibiendo fenitoína puede ser necesario controlar su nivel plasmático para regular la dosis.
La administración concomitante de paracetamol con etanol aumenta la hepatotoxicidad, fundamentalmente en alcohólicos. Los anticolinérgicos y el carbón activado retardan la absorción del paracetamol. Los betabloqueadores incrementan los efectos farmacológicos del paracetamol mientras que los anticonceptivos orales disminuyen su vida media. El potencial hepatotóxico del paracetamol se incrementa con el uso de dosis altas o con la administración prolongada de drogas que inducen las enzimas microsomales hepáticas (barbitúricos, carbamazepina, isoniazida, rifampicina, hidantoínas). Paracetamol puede disminuir los efectos de lamotrigine, diuréticos y zidovudine. No se han descrito interacciones entre paracetamol y naproxeno.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes que ocurren con naproxeno sódico son las gastrointestinales: epigastralgias leves, náuseas, vómito; excepcionalmente, úlcera péptica, sangrado o perforación gastrointestinal. En raras ocasiones reacciones de hipersensibilidad, urticaria, prurito, reacciones anafilactoideas, nefritis intersticial, ocasionalmente síndrome nefrótico; reacciones hepáticas transitorias y reversibles, edema periférico, hipoacusia, tinitus, estomatitis, meningitis aséptica, pancitopenia, eritema multiforme y neumonitis eosinofílica. Paracetamol, por su parte, se ha asociado con somnolencia, trastornos digestivos menores, anemia, leucopenia, trombocitopenia, glositis, urticaria y metahemoglobinemia.
Dosificación y administración
Adultos: La dosis usual de inicio del tratamiento es de uno a dos comprimidos de naproxeno/paracetamol, seguida después de un comprimido cada 6 - 8 horas durante un máximo de 10 días.
Niños: La dosis ponderal de naproxeno como analgésico o antipirético es de 5 - 7 mg/kg/dosis y la de paracetamol es de 10 mg/kg/dosis. La suspensión de naproxeno/paracetamol debe administrarse cada 8 horas. Tomando como dosis referencial la de naproxeno 5 mg/kg/dosis, la administración de naproxeno/paracetamol por grupo etáreo podría realizarse de acuerdo al siguiente cuadro:
Edad(años)
Peso aproximado(kilos)
Dósis de Naproxeno(5 mg/kg/dósis )
Dosis de la suspensión de naproxeno/paracetamol(ml cada 8 horas)
2 - 3
10 - 14
50 - 70
2.5 - 3
4 - 6
14 - 20
70 - 100
3.5 - 4
7 - 10
20 - 30
100 - 150
4.5 - 6
Tomando como dosis referencial la de naproxeno 7 mg/kg/dosis, la administración de naproxeno/paracetamol por grupo etáreo podría realizarse de acuerdo al siguiente cuadro:
Edad(años)
Peso aproximado(kilos)
Dósis de Naproxeno(7 mg/kg/dósis )
Dosis de la suspensión de naproxeno/paracetamol(ml cada 8 horas)
2 - 3
10 - 14
70 - 100
3.5 - 4
4 - 6
14 - 20
100 - 140
4 - 5.5
7 - 10
20 - 30
140 - 200
5.5 - 8
NOTA: Naproxeno/Paracetamol no debe usarse por un tiempo superior a 10 días.

Presentaciones:
- Naproxeno/paracetamol, 275 mg/300 mg, comprimidos, caja por 20.
- Naproxeno/paracetamol, 125 mg/100 mg/5 ml, suspensión, frasco por 60 ml.